中山大学:获癌症免疫研究新进展

阅读次数：516发布时间：2018/10/9 11:10:50

       在最新公布的2018年诺贝尔生理学奖或医学奖中，癌症免疫疗法因其重要的作用而摘取了科学界这一最令人瞩目的奖项。我们体内的免疫系统通过识别肿瘤特异性抗原并递呈给T细胞，T细胞特异地清除这些“非正常”细胞，抵御肿瘤的发生发展。

        劲马报道：在最新公布的2018年诺贝尔生理学奖或医学奖中，癌症免疫疗法因其重要的作用而摘取了科学界这一最令人瞩目的奖项。我们体内的免疫系统通过识别肿瘤特异性抗原并递呈给T细胞，T细胞特异地清除这些“非正常”细胞，抵御肿瘤的发生发展。

       来自中山大学孙逸仙纪念医院的研究人员发表了题为“Immune Checkpoint Inhibition Overcomes ADCP-Induced Immunosuppression by Macrophages”的文章，揭示了巨噬细胞在癌症免疫抑制中的有害作用，并表明治疗性抗体加免疫检查点阻断可能在癌症治疗中发挥协同作用。

       这一研究成果公布在10月4日的Cell杂志上，文章的通讯作者为中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫教授和刘强教授，第一作者为苏士成副教授等。

         抗体依赖性的细胞介导细胞毒作用（Antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis ，ADCP）对抗肿瘤治疗性抗体的功效起着关键作用。
在这篇文章中，研究人员意外的发现ADCP效应后出现的巨噬细胞能抑制乳腺癌和淋巴瘤中NK细胞介导的ADCC，以及T细胞介导的细胞毒性。

       他们指出，AIM2通过ADCP之后的FcγR信号传导引入吞噬体，并通过破坏的吞噬体膜检测吞噬的肿瘤DNA而被激活，随后上调PD-L1和IDO并引起免疫抑制。如果能将抗HER2抗体，和PD-L1和IDO的抑制剂组合在一起，就可以增强小鼠模型中抗肿瘤免疫力和抗HER2的治疗功效。

       此外，研究还显示，新辅助曲妥珠单抗治疗能显著上调HER2 +乳腺癌患者的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中的PD-L1和IDO。

       因此总的来说，这些研究成果揭示了ADCP巨噬细胞在癌症免疫抑制中的有害作用，并表明治疗性抗体加免疫检查点阻断可能在癌症治疗中提供协同效应。

       同时，宋尔卫研究组还在Nature Immunology发文，揭示了LncRNA通过调控T细胞亚群的凋亡敏感性，从而改变肿瘤微环境中T细胞亚群的平衡，造成肿瘤免疫逃逸的新机制。

        研究人员在乳腺癌、肺癌的临床标本中，浸润的抗肿瘤T细胞（CTL, TH1）大部分处于凋亡状态，而免疫抑制T细胞（Treg, TH2）的凋亡极少。同时证明，尽管不同T细胞亚群Fas受体的表达量并无明显差异，抗肿瘤T细胞（CTL, TH1）在体外易被FasL诱导凋亡，而免疫抑制T细胞（Treg, TH2）则不易被FasL诱导凋亡，从而揭示了抗肿瘤T细胞（CTL, TH1）、免疫抑制T细胞（Treg, TH2）对肿瘤微环境中的FasL凋亡信号的反应性差异是导致肿瘤免疫逃逸的新机制。

       研究人员通过对比不同T细胞亚群的LncRNA表达谱，发现NKILA在凋亡敏感的T细胞中明显高表达，而沉默NKILA可使凋亡减少，杀伤功能明显增加。同样，NKILA在凋亡敏感的TH1中高表达，在凋亡耐受的Treg和TH2中低表达，介导了不同T细胞亚群的凋亡敏感性。

         他们进一步探索其机制，发现NKILA的转录受IFNγ-STAT1通路及TCR-钙调素信号通路共同调控，TCR-钙调素信号将结合于NKILA启动子的HDAC移除，便于CTL/TH1相关转录因子STAT1进入呈“开放”状态的启动子区，从而上调NKILA；NKILA通过遮挡IκBα的磷酸化位点，抑制NF-κB通路及下游抗凋亡基因转录，使CTL及TH1容易被诱导凋亡。

       这项研究选用了人源肿瘤异种移植（Patient-derived xenograft, PDX）模型，模拟人的过继性免疫治疗的过程，将修饰后的同源T细胞及树突状细胞回输至荷瘤小鼠体内。发现沉默NKILA的T细胞在荷瘤小鼠中的凋亡明显减少，可更多地浸润到肿瘤局部，行使杀伤功能，使肿瘤明显缩小。从而提示，TCR-T或者CAR-T细胞治疗在实体瘤中疗效不佳的原因，除已知的不能够有效地浸润到肿瘤组织内部等原因外，另一个重要的原因可能就是，在接触肿瘤之前，这类细胞就已经死于微环境中FasL等凋亡信号的调控。
               

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